高度な糖化末端の受容体

Aug 23, 2023

Communications Biology volume 5、記事番号: 824 (2022) この記事を引用

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1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

哺乳動物では、プロフェッショナル食細胞と非プロフェッショナル食細胞 (NPP) の両方が食作用を実行できます。 しかし、NPP によって貪食される標的は限られているため、そのメカニズムは依然として不明です。 我々は、酵母サッカロミセス・セレビシエの胞子がNPPによって効率的に内部移行されることを発見した。 この現象の分析により、サイトゾル RNA 種に由来する RNA 断片が胞子壁に付着しており、これらの断片が胞子の内部移行を誘導するリガンドとして機能することが明らかになりました。 さらに、我々は、多リガンド受容体である RAGE (高度糖化最終産物受容体) が NPP の食作用を媒介することを示します。 RAGE 媒介の食作用は胞子によって独自に誘導されるものではなく、NPP が RAGE リガンドを含む高分子を内部に取り込む固有の機構です。 実際、ポリヌクレオチド、HMGB1、またはヒストン（ウシ血清アルブミンではない）で標識された人工粒子は、NPP に取り込まれます。 私たちの発見は、NPP による食作用の分子基盤、つまりさまざまな高分子が内部移行の標的となるプロセスについての洞察を提供します。

多様な真核細胞は、大きな粒子 (直径 0.5 μm 以上) を飲み込み、食作用と呼ばれるエンドサイトーシス プロセスを介してそれらを内部に取り込むことができます 1。 哺乳類では、ある種の細胞が食作用を行うように進化しました。 マクロファージ、好中球、樹状細胞を含むこれらの細胞は、プロフェッショナル食細胞と呼ばれます1。 しかし、専門的な食細胞とは別に、食作用は上皮細胞、線維芽細胞、腫瘍などの他の多くの細胞でも発生します。 これらの細胞は非プロフェッショナル食細胞 (NPP) 2、3、4、5 と呼ばれます。 専門的な食細胞と比較して、NPP によって取り込まれる高分子の範囲は限られています 3。 それにもかかわらず、マクロファージ欠損マウスを使用した研究では、少なくともアポトーシス細胞の除去に関して、NPP とマクロファージの間の機能的重複が実証されています 6,7。 しかし、分子機構が十分に理解されていないこともあり、NPP による食作用の生理学的役割を調査する研究はほとんど行われていない。

細胞は、食作用またはマクロピノサイトーシスを介して大きな粒子を内部に取り込むことができます1。 マクロピノサイトーシスは、細胞外分子が細胞内にランダムに取り込まれるプロセスです。 対照的に、食作用は受容体およびリガンドによって誘導されるエンドサイトーシス プロセスです1。 したがって、このプロセスでは、特定のリガンドで装飾された粒子が内部移行の標的となります。 Fcγ 受容体、インテグリン、スカベンジャー受容体などのさまざまな食細胞受容体が専門的な食細胞に見られます8。 一般に、食細胞受容体は、その特定のリガンドに結合することによって活性化され、これによりアクチン細胞骨格が再構成され、細胞膜が変形します。 原形質膜が標的粒子の周囲に広がると、貪食受容体は標的粒子上に存在するリガンドに順次結合します。 最終的に、標的粒子は細胞膜に飲み込まれ、食細胞に取り込まれます1。 内部移行した粒子は、ファゴソームと呼ばれる膜結合構造内に区画化され、リソソームとの融合によってファゴリソソームに成熟します9。

私たちの研究の目的の 1 つは、酵母 Saccharomyces cerevisiae の胞子を微粒子として使用することです10。 酵母の胞子は、二倍体細胞が飢餓条件下でインキュベートされたときに生成される、休眠状態でストレス耐性のある細胞形態です11。 胞子の形成は母細胞の内部で起こり、減数分裂によって生成された 4 つの核がそれぞれ胞子の原形質膜と胞子壁に囲まれています。 このプロセスを通じて、母細胞は 4 つの胞子を含む子嚢になります。 栄養細胞とは異なり、胞子は細胞（胞子）壁の外側にジチロシンとキトサンの層を持っています12。 キトサンは真菌の細胞壁によく見られますが、ジチロシン層は S. cerevisiae の胞子壁に見られる独特の構造です 13,14。 ジチロシン層の主成分は 11-ビスホルミル ジチロシンです。 この層の詳細な構造は不明のままですが、11-ビスホルミルジチロシン分子はおそらく架橋されてキトサン層に共有結合する高分子を生成すると考えられています15。ジチロシン層とキトサン層により、胞子は環境ストレスに耐性が得られます11。