アジュバントのみの免疫療法における確立肝癌の抑制：ミョウバンは抗がん剤を誘発する

Aug 14, 2023

Scientific Reports volume 5、記事番号: 17695 (2015) この記事を引用

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樹状細胞ベースの免疫療法は、ヒトの悪性腫瘍との戦いにおける新しい武器です。 人間における最近の試験およびモデル動物における研究作業では、さまざまな程度の成功が示されており、臨床使用の大きな可能性が示唆されています。 プロトコールはさまざまですが、このカテゴリーの治療における一般的なスキームには、抗原提示と細胞性免疫を高める目的で、樹状細胞の活性化が含まれます。 したがって、免疫アジュバントの適切な使用は研究の中心的な主題です。 我々はここで、最も広く使用されているヒトアジュバントであるミョウバンをH22肝癌を担持するマウスに注射すると、腫瘍増殖が大幅に減少し、動物の生存期間が延長されるという予期せぬ発見を報告する。 この効果は、特異的な CD8+ T 細胞活性化の増加と炎症環境に関連していましたが、明白な副作用は最小限でした。 私たちの発見は、特定の確立された腫瘍にアジュバントを単独で使用すると、同じ標的に対する防御的な宿主免疫活性化を引き起こす可能性があることを示唆しており、これは新しい癌免疫療法の開発において価値がある可能性があります。

がんの免疫療法は、近年の生物医学の画期的な進歩の 1 つとみなされています 1。 免疫療法の目標は、宿主の免疫反応を引き起こして新生物を制御し、最適な場合には根絶することです。従来の腫瘍治療とは対照的に、副作用が少なく安全です。 現在、このカテゴリーに属する 1,000 件を超える臨床試験が実施されています2 (データは www.clinicaltrials.gov から抽出)。 中でも、養子細胞移植 (ACT)、免疫チェックポイント阻害、樹状細胞ベースのワクチンが最も熱心に研究されています 3,4,5。

将来の感染病原体の遭遇に備えて宿主の免疫応答を誘導する予防ワクチン接種とは異なり、がん免疫療法は、腫瘍細胞に誤って存在する抗原または過剰発現する抗原に対する寛容状態を打破するものです6。 ACT には、in vivo 阻害因子の非存在下での腫瘍抗原によって刺激された宿主 T 細胞の in vitro 増殖と、腫瘍の細胞溶解およびアポトーシス誘導のためのこれらの細胞の宿主への再注入が含まれます 7,8。 最近の取り組みでは、より堅牢な認識を実現するために、注入されたリンパ球上で腫瘍抗原特異的受容体を発現させる生物医学工学技術が応用されています9,10。 免疫チェックポイントの遮断は、特に細胞表面の負の免疫調節因子のシグナル伝達を介して、癌組織が免疫検出から身を守るために使用するいくつかの一般的な戦術を利用します。 CTLA-4 に対する抗体は、転移性黒色腫の治療に使用されて成功しています 11、12、13。 PD-1/PD-L1 シグナル伝達の遮断は、パピローマウイルス誘発性の悪性病変やその他の固形腫瘍の治療においても優れた効果を示しています 3,14。 これらのプロトコルには大きな可能性が秘められていますが、危険がないわけではありません。 ACT は抗原同定の難しさと免疫細胞の増殖における技術的課題を抱えており 15,16、チェックポイント遮断は限られた数の固形腫瘍にのみ適用可能であり 10、大腸炎や皮膚炎などの自己免疫と関連していることが多い 17,18。 抗原提示の強度と幅を増大させることを目的とした DC ベースの免疫療法は、依然として有効な代替手段です。

樹状細胞は常に宿主内因性抗原を T 細胞に提示し、危険シグナルが存在しない場合には末梢寛容誘導のメカニズムとして機能します 19。 腫瘍抗原はこの文脈で提示されます。 腫瘍環境では、腫瘍関連マクロファージや TGFβ20、21、22 などの抑制性サイトカインなど、追加の負の制御が存在することがよくあります。 この場合、アジュバントは DC の活性化を引き起こす上で非常に重要になります 23。 アジュバントは、TLR/NLR、食作用誘導、または DC 膜変化を介して強力な DC 活性化を誘導することが多く、強力な抗原提示、共刺激分子の発現、および炎症性サイトカインの分泌を引き起こします 24、25、26。 DCベースのワクチンは、大きく3つのカテゴリーに分類できます。 宿主から単離または/およびインビトロで増殖した DC には、アジュバントの存在下で腫瘍抗原 (エピトープペプチドまたは自己腫瘍溶解物) を負荷し、宿主に再注入できます 27,28。 より標的を絞ったアプローチでは、生体内で DC を特異的に誘引する GM-CSF を発現するように操作された腫瘍細胞が使用されます 29。 最近では、腫瘍抗原が、ターゲティングを向上させるために DEC205、DNGR1、CD40 などの DC 表面マーカーを特異的に認識する抗体と融合されており、多くの場合、追加のアジュバントの非存在下で免疫応答が達成されています 30、31、32。 最も基本的/受動的なプロトコールは、DC が刺激時にそれらの抗原を捕捉して提示することを期待して、アジュバントと混合した腫瘍抗原を使用します 33,34。 概念的には、樹立した腫瘍からの抗原が常に DC によって提示され、DC 活性化がない場合でも免疫寛容が生じるため、理論的には DC を適切に刺激すると阻害が逆転し、腫瘍免疫が誘発される可能性があります。